近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院、上海市腫瘤研究所金浩杰研究員和荷蘭癌癥研究所René Bernards院士作為共同通訊作者在《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》雜志（Nature Reviews Drug Discovery，影響因子112）發(fā)表長篇綜述文章，對癌癥聯(lián)合靶向治療策略的背景、優(yōu)勢及面臨的挑戰(zhàn)進行全面梳理和總結。

20世紀40年代首次使用化療藥物治療癌癥的臨床結果表明，單一化療藥物治療只能暫時緩解癌癥進展，且易使腫瘤產(chǎn)生耐藥性，由此促成了使用聯(lián)合化療來克服耐藥性的研究。自20世紀80年代起，對癌癥生物學特性和致癌基因的認知極大地促進了癌癥靶向治療的發(fā)展。然而，人們很快發(fā)現(xiàn)，同化療類似，癌癥的單藥靶向治療依然無法避免耐藥的問題，因此尋找靶向治療的聯(lián)合策略以獲得更持久的療效成為生物醫(yī)學研究領域的熱點。

治療艾滋病的雞尾酒療法便是藥物聯(lián)合治療的成功案例，說明了藥物的聯(lián)合使用能夠實現(xiàn)對疾病的長期控制。因此，該綜述重點討論了癌癥靶向治療產(chǎn)生耐藥的機制，以及如何量身定制聯(lián)合治療策略來克服這些不同機制的耐藥性，并探討了臨床開發(fā)這些藥物聯(lián)合治療的研究策略、挑戰(zhàn)和未來前景。

腫瘤耐藥性廣義上可分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。前者在使用抗腫瘤藥物前就存在于腫瘤中，后者是藥物誘導產(chǎn)生，即腫瘤細胞在藥物使用前對該藥物敏感，而在藥物使用后產(chǎn)生耐藥?；趯χ委熌退幭嚓P的潛在分子機制的深刻理解，合理的藥物聯(lián)合在癌癥治療中具有巨大應用潛力。

該綜述系統(tǒng)梳理了不同的藥物聯(lián)合方式治療癌癥的原理，例如基因特異性合成致死、藥物特異性合成致死、附加殺傷力、致癌信號的雙重阻斷、多節(jié)點抑制、間歇給藥、交替給藥等。針對不同腫瘤耐藥機制，選擇性使用不同的藥物組合策略進行聯(lián)合靶向治療更有可能實現(xiàn)對疾病的長期控制。

另外，還有多種基于免疫治療方法的聯(lián)合策略，例如cGAS-STING信號通路的激活促進I型干擾素的產(chǎn)生和MHC I類抗原遞呈機制的上調，從而增強T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷，因此可以解釋人們所觀察到的DNA損傷療法和免疫療法之間的協(xié)同作用；除此之外還有調控T細胞抗腫瘤活性的免疫調節(jié)方法等。由此，該綜述也總結了目前領域內已被藥監(jiān)局批準的免疫聯(lián)合療法。

該綜述還討論了用于識別有效藥物聯(lián)合的技術，并展望了合理設計聯(lián)合治療策略未來在臨床上的應用前景和挑戰(zhàn)。例如，基于協(xié)同致死的概念，在體內外模型中利用以CRISPR-CAS9為基礎的高通量功能缺失基因篩選技術（loss-of-function genetic screen）來發(fā)現(xiàn)合理高效的藥物聯(lián)合。利用藥監(jiān)批準上市藥物及處于臨床研究的化合物進行藥物文庫的高通量篩選也是發(fā)現(xiàn)新的有效藥物聯(lián)合的重要途徑之一。而如何整合這些創(chuàng)新理念并開展快速高效的開創(chuàng)性臨床試驗來檢驗有效的藥物組合也需格外重視。作者還特別強調，如果想在短期內為患者帶來更大臨床獲益，更好的方法可能來自于現(xiàn)有藥物的更優(yōu)組合而非尋找更多的藥物新靶點。

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院、上海市腫瘤研究所金浩杰研究員，中山大學腫瘤防治中心王力勤研究員和荷蘭癌癥研究所René Bernards院士為本文共同通訊作者。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院-上海市腫瘤研究所為第一通訊單位。

編輯：陳琦