北京時(shí)間2022年3月25日，自然雜志子刊《自然?結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》(《Nature Structural & Molecular Biology》，IF=15.369)在線發(fā)表了武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張振濤教授和特聘教授葉克強(qiáng)為共同通訊作者的研究成果。這一研究揭示腦內(nèi)Tau蛋白聚集的分子機(jī)制，為阿爾茨海默病的藥物研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。

這是武漢大學(xué)人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)繼3月3日在《自然》雜志發(fā)表研究成果、在全世界首次揭示卵泡刺激素是老年女性更易患阿爾茨海默病的原因后，在阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的又一重要突破。

本篇研究成果題為《去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物DOPEGAL修飾Tau蛋白促進(jìn)其病理性聚集和播散》。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)藍(lán)斑部位的去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物DOPEGAL共價(jià)修飾Tau蛋白的K353位點(diǎn)，促進(jìn)Tau的聚集和病變的播散。本研究為探索阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。

論文截圖

張振濤教授介紹，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)又稱老年癡呆，60歲以上老年人患病率高達(dá)5%-10%。隨著人口老齡化加劇，發(fā)病率逐年增高，已成為威脅老年人健康的主要疾病，造成了沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。迄今為止，該病發(fā)病機(jī)制不明，也無有效治療措施。

前期研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)Tau蛋白的異常聚集是AD重要的病理表現(xiàn)。但迄今為止，Tau蛋白異常聚集的分子機(jī)制尚不明確。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑是腦內(nèi)Tau蛋白聚集的起始位點(diǎn)之一，Tau蛋白首先在藍(lán)斑形成病理性聚集體，并向其它腦區(qū)播散，導(dǎo)致腦內(nèi)廣泛的Tau蛋白聚集和神經(jīng)損傷，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。那么，為何藍(lán)斑部位的Tau蛋白更容易聚集呢?

論文通訊作者張振濤教授

張振濤介紹，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)腦內(nèi)Tau蛋白聚集的分子機(jī)制進(jìn)行了長期的探索。最新發(fā)表的研究成果揭示，腦內(nèi)藍(lán)斑部位的去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物DOPAGEL可以直接修飾Tau蛋白，誘導(dǎo)其發(fā)生病理性聚集。更為重要的是，DOPAGEL修飾Tau蛋白形成的聚集體具有類似“種子”的特性，可以誘導(dǎo)正常的Tau蛋白發(fā)生聚集，從而促進(jìn)病變?cè)谀X內(nèi)廣泛播散，損傷神經(jīng)元進(jìn)而導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。

基于這一重要研究成果，如在阿爾茨海默疾病早期對(duì)MAO-A用小分子藥物進(jìn)行抑制可，能極大減緩Tau 的病理改變。但這一新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是否也可推廣到其他與Tau病理改變有關(guān)的Tauopathies疾病，還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

張振濤教授為“百千萬人才工程”國家級(jí)人選，獲國家“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”稱號(hào)，獲得國家“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”資助。長期從事阿爾茨海默病的基礎(chǔ)研究和臨床診療，多年來集中探討腦內(nèi)Tau蛋白聚集的分子機(jī)制，圍繞這個(gè)困擾人類已久的科學(xué)問題進(jìn)行科研攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)年齡老化、遺傳因素和環(huán)境因素可以相互作用，誘導(dǎo)Tau蛋白聚集和神經(jīng)損傷。前期系列研究成果已陸續(xù)發(fā)表于Nature Medicine等頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊。

據(jù)悉，武漢大學(xué)人民醫(yī)院(湖北省人民醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科是國家臨床重點(diǎn)建設(shè)專科，阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病是科室的重點(diǎn)研究方向，研究團(tuán)隊(duì)陣容強(qiáng)大、實(shí)力雄厚，擁有張兆輝教授、張振濤教授、王志昊教授、熊婧博士等本領(lǐng)域的知名專家，團(tuán)隊(duì)成員獲得多項(xiàng)國家級(jí)、省部級(jí)研究課題和人才項(xiàng)目支持。團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究方向?yàn)榘柎暮Ｄ『团两鹕〉陌l(fā)病機(jī)制和早期診治，已在國際頂級(jí)期刊上發(fā)表了一系列論著。醫(yī)院還資助1000萬元科技創(chuàng)新經(jīng)費(fèi)，用于在阿爾茨海默病系列研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研發(fā)相關(guān)藥物和干預(yù)手段。

武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病研究團(tuán)隊(duì)開設(shè)了認(rèn)知門診、帕金森病門診等專病門診，每年定期組織患者宣教和義診活動(dòng)，開設(shè)了線上醫(yī)患交流互動(dòng)平臺(tái)，竭盡全力為阿爾茨海默病患者提供醫(yī)療服務(wù)和社會(huì)支持，獲得患者一致好評(píng)。

編輯：陳琦