2021年NMPA和FDA批準(zhǔn)了哪些罕見突變靶點藥物?

罕見靶點通常是指發(fā)生率<5%的靶點[1]，同時其必須為腫瘤的驅(qū)動基因。在肺癌領(lǐng)域，目前已經(jīng)確定的罕見靶點包括ROS1融合基因、BRAF V600E突變、RET融合基因、MET 14號外顯子跳躍突變、NTRK融合基因、EGFR 20號外顯子插入突變等。

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一，我國每年肺癌新增約78.7萬, 死亡約63.1萬[2]。盡管單個罕見靶點的發(fā)病率非常低，但罕見靶點患者總體占有量大，隨著靶向治療的不斷探索，肺癌罕見靶點越來越受到重視。

據(jù)了解，2021年前三個季度美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了4款非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)罕見靶點藥物，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)了2款NSCLC罕見靶點藥物，具體是哪些藥物?它們對NSCLC診療實踐帶來了哪些改變?本文將就這些問題進行梳理。

NMPA瞄準(zhǔn)RET、MET

RET基因融合多見于肺腺癌中，在中國人群中的發(fā)生率約1.6%[3]。凡德他尼、卡博替尼、侖伐替尼等多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療RET融合型NSCLC的療效一般。2021年3月24日，普拉替尼獲批適應(yīng)證，用于治療既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。此次獲批標(biāo)志著中國第一個選擇性RET抑制劑的獲批上市。

近期《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志發(fā)表的ARROW研究[4]結(jié)果表明，普拉替尼用于經(jīng)治RET融合NSCLC患者的客觀緩解率(ORR)為61%，中位無進展生存期(PFS)為17.1個月，中位總生存期(OS)未達(dá)到;在既往未接受系統(tǒng)治療的患者中，ORR為70%，中位PFS為9.1個月，中位OS也未達(dá)到。普拉替尼的獲批有望改變國內(nèi)RET融合陽性NSCLC的治療標(biāo)準(zhǔn)。

表1. 經(jīng)治組和初治組的緩解情況

MET是一種編碼酪氨酸激酶的癌基因受體，它參與了腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、侵襲和轉(zhuǎn)移。既往研究表明，MET突變既是一種原發(fā)性致癌驅(qū)動突變，亦是獲得性靶向治療耐藥性的二級驅(qū)動因素[2]。NSCLC中c-MET的突變包括點突變、擴增、融合和蛋白過表達(dá)。在NSCLC患者中MET14號外顯子跳躍突變約占3%-4%[2]。

2021年6月22日，賽沃替尼獲批用于接受全身性治療后疾病進展或無法接受化療的MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC。據(jù)悉，賽沃替尼是國內(nèi)首個且目前唯一獲批MET14號外顯子跳躍突變適應(yīng)證的全新一代高選擇性MET抑制劑。

賽沃替尼II期臨床研究結(jié)果顯示，在所有使用賽沃替尼治療的受試者中，獨立審查委員會(IRC)評估的ORR達(dá)42.9%，疾病控制率(DCR)為82.9%。中位緩解持續(xù)時間(DoR)為8.3個月，中位PFS為6.8個月，中位OS為12.5個月。

亞組分析結(jié)果顯示，肺肉瘤樣癌患者經(jīng)IRC評估的ORR為40.0%，中位PFS為5.5個月。腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)IRC評估的顱外ORR為46.7%，DCR為93.3%，中位PFS為6.9個月。該研究證實，賽沃替尼在MET14號外顯子跳躍突變的肺肉瘤樣癌和其他NSCLC亞型患者中，具有良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性[5]。據(jù)此，2021版《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》[6]對其進行了推薦。

表2. MET14號外顯子跳躍突變NSCLC治療推薦

FDA圍剿KRAS、EGFR 20外顯子插入突變

EGFR 20外顯子插入突變占EGFR突變NSCLC的4.8%，占全體NSCLC患者的2.3%[7]。

2021年5月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Amivantamab用于治療鉑化療失敗后進展的EGFR 20外顯子插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。這也是FDA批準(zhǔn)的首個針對EGFR 20外顯子插入突變的藥物，也是為數(shù)不多依據(jù)I期臨床研究批準(zhǔn)的藥物。

此外，在2021年9月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另一款EGFR 20外顯子插入突變靶向藥——Mobocertinib(TAK-788)，其適應(yīng)證為：用于治療EGFR 20外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。相關(guān)研究顯示，在難治性EGFR 20外顯子插入突變的NSCLC患者中，經(jīng)Mobocertinib治療的中位PFS可達(dá)7.3個月[8]。

與此同時，全球首個靶向KRAS突變的抗腫瘤藥物也獲批上市了。此前，針對KRAS基因一直未開發(fā)出精準(zhǔn)的靶向藥物，患者預(yù)后較差，KRAS靶向治療存在未滿足的臨床需求。尤其是當(dāng)KRAS G12C基因突變NSCLC患者進展后，二線治療及以上可能面臨“無藥可用”的困境。

2021年5月28日FDA批準(zhǔn)Sotorasib(AMG 510)用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的KRAS G12c突變的NSCLC患者。2021年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的最新CodeBreaK100數(shù)據(jù)[9]顯示，Sotorasib治療KRAS G12C突變晚期NSCLC的ORR達(dá) 37.1%，中位PFS為6.8個月，中位OS為12.5個月。

此外，2021年2月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一款治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的藥物，該藥并未在國內(nèi)獲批。

綜合來看，隨著越來越多新藥的上市，NSCLC罕見靶點的治療手段越來越多，對于國內(nèi)患者來說，MET14外顯子跳躍突變有了賽沃替尼，RET基因融合陽性患者有了普拉替尼，預(yù)示著國內(nèi)此類患者將有更好的治療。

然而，雖然EGFR 20外顯子插入突變和KRAS突變靶向藥物已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)上市，但目前國內(nèi)患者很難用上這些藥物，可及性差，期待這些藥物的在國內(nèi)上市給患者帶來獲益。另外，像ROS1融合突變、NTRK突變類型的患者可選擇的治療手段較少，今年未有新藥獲批，仍需進一步探索。

參考文獻(xiàn)：

[1].Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Onco Targets Ther, 2019, 12:10343-10360.

[2].李國雨,何明.非小細(xì)胞肺癌罕見靶點靶向治療最新研究進展[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2021,12(2):268-274.

[3].羅佳偉,吳鳳英,周彩存.罕見驅(qū)動基因陽性非小細(xì)胞肺癌的治療進展盤點[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2019,5(2):29-33.

[4].Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study[J] [published correction appears in Lancet Oncol. 2021;22(8):e347]. Lancet Oncol. 2021;22(7):959-969.

[5].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[6].2021版《CSCO非小細(xì)胞肺癌指南》.

[7].Fang W, Huang Y, Hong S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer[J]. BMC Cancer. 2019;19(1):595.

[8].Shannon S Zhang , Viola W Zhu,Spotlight on Mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations[J]. Lung Cancer (Auckl)，2021 Jul 12;12:61-65. doi: 10.2147/LCTT.S307321.

[9].Ferdinandos Skoulidis, Bob T Li, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation[J]. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-2381.

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點

編輯：陳琦